"CpG-Strände" - der Ort, wo Evolution vor allem stattfindet im Genom?

Wo im Genom findet Evolution, Artbildung statt? Wo finden wir hierfür die wichtigsten, entscheidenden Signale? Auch die Signale für die genetischen Unterschiede zwischen Individuen und Unterarten (Rassen)? Offenbar kommt die Forschung immer näher an die eigentlichen Signale heran. Viele Jahrzehnte glaubte man, daß Evolution vornehmlich durch Mutationen geschehen würde, die weitgehend gleichmäßig über das ganze Genom verteilt auftreten würden und die vor allem die Molekül-Struktur der in den Organismen tätigen Funktions-Eiweiße verändern würden.


Das Wechselspiel zwischen Zellvermehrung und Zelldifferenzierung


Da der Schreiber dieser Zeilen in seinem dritten Lebensjahrzehnt oft seinem Onkel zugehört hat, dem 1996 verstorbenen Konstanzer Biophysiker und Zellphysiologen Gerold Adam (1933-1996) (Wiki) (siehe Bild), der sich schon früh mit genau diesen Fragen beschäftigte, verfolgt er auch dessen Forschungsgebiet immer mit großem Interesse mit. Gerold hatte schon früh die Diskussionen rund um Motoo Kimura, Susumo Ohno oder etwa Allan C. Wilson rezipiert und war mit seiner Arbeitsgruppe bei seinen zellphysiologischen Untersuchungen der Frage auf der Spur, wie das Wechselspiel von Methylierung und Demethylierung bei der Ausreifung von Körperzell-Typen nicht nur diese Ausreifung von Körperzell-Typen erklären könne, sondern den Ablauf der Evolution im Großen überhaupt. Er verfolgte die Hypothese, daß bei der Zellreifung zunächst Gene angeschaltet (demethyliert) werden, die vor allem der Zellvermehrung dienen, und daß später immer mehr diese Gene wieder abgeschaltet werden (methyliert werden) und stattdessen Gene angeschaltet werden, die der Zelldifferenzierung dienen.

Und er ging davon aus, daß bei Krebszellen in ausdifferenzierten Geweben wieder vermehrt Gene zur Zellvermehrung abgelesen werden würden.

Abb. 1: Gerold Adam

Für ihn war Evolution überhaupt ein solches Schwanken zwischen Zuständen der Zellvermehrung und Zuständen der Zelldifferenzierung. Und nach dem Haeckel-Prinzip, daß Ontogenese die Phylogenese rekapituliert, können wir vergleichend sagen, daß wir auch in unserem persönlichen Leben uns immer wieder entscheiden können: Wollen wir vor allem jene biologischen Reaktionen in unserem Körper zulassen, die der Vermehrung und Weiterexistenz unserer Gene dienen? Oder wollen wir an der Auslösung jener biologischer Reaktionen "arbeiten", uns um sie bemühen, die der Ausdifferenzierung, Sublimierung unseres individuellen, einzigartigen Erlebens dienen? Beides findet, wie wohl jeder schon an sich erfahren hat, nicht unabhängig voneinander statt, sondern in einem differenzierten Wechselspiel miteinander.

Und Gerold ging davon aus, daß das Schwanken um diese beiden Lebenszustände das ist, was Evolution im tiefsten Inneren ausmacht, das Wechselspiel zwischen mehr "Keimbahn-gesteuertem" Verhalten und mehr "Soma-gesteuertem", also letztlich Großhirn-gesteuertem Verhalten. (Er erinnerte dabei auch an die Theorie zur "Germinal-Selektion" des späten August Weismann, in der ein ähnliches evolutionäres Schwanken zwischen zwei Zuständen postuliert wurde.)


Evolution der Genablese-Steuerung, nicht der Gene selbst


Evolution also, so erkennen wir heute von Tag zu Tag besser, findet nicht vor allem in den Genen selbst statt, die zumeist sehr konservativ im Genom gespeichert vorliegen, oft von den frühen Wirbeltieren an oder noch früher. Man vergleiche etwa beispielhaft nur das auch komplexes Sozialverhalten mitbestimmende Vasopressin-Rezeptor-Gen über die gesamte Wirbeltier-Reihe hinweg. Evolution findet spätestens bei den Wirbeltieren statt vor allem in jenen Bereichen, die den Abruf dieser Gene steuern, ihren Methylierungs- bzw. Demethylierungszustand, und zwar sowohl im zeitlichen Verlauf der Individualentwicklung eines Organismus wie dabei jeweils in der Menge des durch diese Ablesung produzierten Eiweißmaterials.*)

Aber wie dieser Abruf der Gene gesteuert wird, und zwar zugleich zwischen den Arten und Individuen genetisch unterschiedlich vererbt (!), das ist noch bis heute nicht wirklich von der Genetik verstanden. Dies ist ein Forschungsgebiet, das wahnsinnig spannend ist, weil es zugleich so grundlegend ist. Der Abrufzustand der Gene wird also vor allem durch Methylierung und Demethylierung gesteuert. Wenn durch den Ableseapparat des Genoms an eine Cytosin-Guanosin-(CG-)Basensequenz im Genom eine Methylgruppe drangehängt wird, dann wird das zu dieser CG-Basensequenz zugehörige Gen nicht abgelesen, wird die Methylgruppe entfernt (demethyliert), dann wird das Gen abgelesen. Im Genom hat man nun sogenannte CpG-Inseln ("CpG-Islands") entdeckt, wo es eine größere Häufigkeit von Cytosin-Guanin-Basensequenzen gibt, und die vor allem den Abrufzustand der in ihrer Nähe liegenden Gene steuern sollen.

Die Arbeitsgruppe des Genetikers Svaante Pääbo in Leipzig war zum Beispiel vor einigen Jahren eine der ersten, die a) über weite Genomstrecken hinweg und b) in verschiedenen Zelltypen c) artvergleichend Methylierungsmuster erforschte und dabei herausbekam, daß sich das Methylierungsmuster von Mensch und Schimpanse im Zelltyp "Hoden" mehr unterscheidet als im Zelltyp "Gehirn", also mehr unterschiedliche Gene im Hoden als im Gehirn abgelesen werden. Dies war ein sehr "counter-intuitives", unerwartetes Ergebnis. Möglicherweise, so könnte man nun vermuten, waren aber auch diese Studien noch zu ungenau, da sie vor allem die Methylierungsmuster in den sogenannten "CpG-Inseln" erforschten, nicht in ihrer näheren und weiteren Entfernung.


Andrew Feinberg in Baltimore, Maryland/USA


Nun kommt aber vor allem eine Forschungsgruppe um Andrew Feinberg in Baltimore, Maryland/USA daher (siehe Bild) und entdeckt, daß die Methylierungsmuster auf den sogenannten CpG-Inseln im Genom von Wirbeltieren noch nicht die wichtigsten sind, sondern daß jene in um diese CpG-Inseln herum gestreuten Bereiche, die nun von dieser Gruppe neu "CpG-Strände" ("CpG-Shores") genannt werden, besonders Art- und Zelltyp-Unterschiede erklären können, auch die besonderen Eigenschaften von Krebszellen besser verständlich machen können.

Abb. 2: Andrew Feinberg

Zunächst ein offenbar gut informierter journalistischer Bericht (Sciencecentric.com):

Feinberg explains that the discovery is more than academic since it may shift the current focus away from the islands to thousands of new sites scattered throughout the genome, each with the potential to serve as novel targets for studying the development of tissues, organs and animals, and for treating diseases such as cancer already known to involve methylation chemistry. (...)

The researchers performed their comprehensive survey in human brain, liver and spleen tissues obtained from five autopsies, identifying 16,379 methylated regions using a new method that searches all DNA, not just CpG islands.

To their surprise, the researchers discovered that about 76 percent of the genome's methylated sites occur a short distance away from the islands, between 200 and 2,000 kilobases away. In contrast, only 6 percent of methylated sites were situated inside CpG islands. Because of the newly discovered sites' proximity to the islands, the researchers named them CpG shores.

'This finding is so unexpected because CpG islands are the areas where scientists have really concentrated their research,' Feinberg says. (...) Feinberg's group found that cancer cells had a roughly equal number of more-methylated and less-methylated sites than the normal cells.

Ähnlich noch einmal in einem anderen Bericht (Biotechnews.com.au):

They found to their surprise that about 76 per cent of methylation sites occur a short distance away from CpG islands, with only six per cent found within the islands themselves.

Soeben ist ja auch eine aufsehenerregende Studie erschienen, die die Methylierungsmuster zwischen eineiigen und zweieigen Zwillingen vergleicht. In dem nächsten Zitat wird aber auch zu dieser Studie aus der Sicht der Erforschung von CpG-Stränden gleich wieder Einschränkendes gesagt. Auf Sciencenews.org erfahren wir dazu nämlich unter anderem:

“This is a discovery that is totally unexpected,” says Ohlsson. Feinberg and his colleagues have found “a signature of the genome that we weren’t aware of before.” (...)

About 51 percent of the shores methylated in mouse tissues were also methylated in human tissues, indicating that DNA methylation of CpG island shores is an ancient, and important, method of controlling genes, Feinberg says. (...)

Unpublished research conducted by Dag Undlien of the University of Oslo, while on sabbatical in Feinberg’s lab, indicates that monozygotic twins share more shore methylation patterns than dizygotic twins do, and are even more similar than Petronis’ research suggests, Feinberg says.

Feinberg thinks evidence from his lab, though preliminary, indicates that DNA sequence does help determine epigenetic patterns. He calls Petronis’ report, “a terribly interesting paper,” but adds, “I think there may be a stronger genetic contribution than is suggested by his data.”

Weitere Berichte: Genomeweb , Sciencecentric. Man darf hochgradig gespannt sein, was sich auf diesem Gebiet in der nächsten Zeit noch tun wird, zumal gegenwärtig nach Axel Meyer (Konstanz) auch sechs Buntbarsch-Genome vollständig sequenziert werden und man durch den Vergleich zwischen diesen den Mechanismen ihrer explosiven und zugleich konvergenten Artbildung in den letzten 100.000 Jahren in Ostafrika besser auf die Spur wird kommen können.

Ergänzung 18.9.2020: Gerade ist ein Aufsatz erschienen mit dem Titel "Ist CpG-Dichte der Link zwischen epigenetischem Altern und Lebensdauer?", in der Zeitschrift "Trends in Genetics".
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*) Man muß also immer aufpassen, wenn so schlankweg und undifferenziert von "Genen" gesprochen wird - auch hier auf dem Blog in unzähligen Beiträgen. Denn allzu oft unterscheiden sich die eigentlichen Protein-kodierenden "Gene" zwischen einzelnen Menschen und Arten nur wenig. Vor allem unterscheiden sich die davor geschalteten Sequenzen, die ihre Ablesung steuern. Sie sind es zumeist, die entdeckt werden, wenn man wieder einmal ein "Gen für ..." irgend etwas entdeckt. Das sollte vielleicht künftig auch in der Wortwahl genauer unterschieden werden, um auch ein richtiges "Gefühl" dafür zu bekommen - und zu vermitteln -, wie Genome eigentlich funktionieren.

Noch genauer: Das "Gen", das über die Produktion von Vasopressin-Rezeptoren (größeren) Altruismus, (größere) eheliche Treue, (größere) tänzerische Begabung und noch einiges mehr hervorrufen kann, ist nur eine kleine Sequenz im Steuerungsbereich dieses Vasopressin-Rezeptor-Gens, das ansonsten in sehr ähnlichen Versionen alle Wirbeltiere haben. Und das "Gen", das an der gleichen Stelle im Steuerungsbereich bei anderen Menschen eher Verhalten Richtung Autismus und Egoismus hervorruft, ist ebenfalls nur eine leicht andere Sequenz im Steuerungsbereich dieses Vasopressin-Rezeptor-Gens.

Da sollten wohl erst einmal die Genetiker zunächst eine differenziertere Terminologie vorschlagen. Vielleicht ist es richtig, künftig Ablese-Gensequenzen vor allem "Gene" zu nennen, weil wir von diesen ja vor allem lernen, daß sie uns genetisch unterschiedlich machen, und daß wir für jene konservativen, Protein-kodierenden, bisherigen "Gene" einen neuen Begriff wählen sollten. Oder man unterscheidet zunächst vorläufig Ablese-Gensequenzen von Protein-kodierenden Genen. (Ähnlich dazu auch Axel Meyer am 4.9.08 in seiner Kolumne im Handelsblatt ---> pdf.. und in anderen Beiträgen.)

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Literatur:

1. Rafael A Irizarry, Christine Ladd-Acosta, Bo Wen, Zhijin Wu, Carolina Montano, Patrick Onyango, Hengmi Cui, Kevin Gabo, Michael Rongione, Maree Webster, Hong Ji, James B Potash, Sarven Sabunciyan, Andrew P Feinberg (2009). The human colon cancer methylome shows similar hypo- and hypermethylation at conserved tissue-specific CpG island shores Nature Genetics, 41 (2), 178-186 DOI: 10.1038/ng.298
2. Is CpG Density the Link between Epigenetic Aging and Lifespan? Bertucci, E. M., & Parrott, B. B. (2020). In: Trends in Genetics. Volume 36, Issue 10, October 2020, Pages 725-727, doi:10.1016/j.tig.2020.06.003, https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0168952520301323, https://www.researchgate.net/publication/342651494_Is_CpG_Density_the_Link_between_Epigenetic_Aging_and_Lifespan.